Mardin’in tarihi, Mezopotamya uygarlıklarının doğuşuna kadar uzanır. Şehrin bulunduğu bölge, tarih boyunca birçok medeniyetin yerleşim alanı olmuştur. Arkeolojik bulgular, Mardin ve çevresinde yerleşimin MÖ 4500’lü yıllara kadar indiğini göstermektedir. Sümer, Akad, Asur ve Babil uygarlıkları bu topraklarda iz bırakmıştır. Mardin’in coğrafi konumu, onu hem ticaret hem savunma açısından stratejik bir merkez haline getirmiştir. Şehir, Mezopotamya Ovası’na hâkim konumuyla bölgedeki ticaret yollarını kontrol etmiştir.